Dopo la drammatica conclusione della stagione precedente, Supernatural riprende esattamente da dove ci aveva lasciati, mostrandoci le reazioni di Sam e Dean alla perdita di amici e alleati, alla scomparsa della madre e alla nascita del figlio di Lucifero. Una Season Première ben scritta, che fa sperare in nuovi, interessanti sviluppi per la serie.
Diviso in due parti, il finale di stagione chiude finalmente il cerchio aperto dall'arrivo di Mick sul suolo americano. La battaglia coi britannici è senza esclusione di colpi, ma la ritrovata libertà di Lucifero è la vera grande minaccia. All'interno di uno scenario che avrebbe potuto chiudere la serie, c'è spazio ancora per grandi interrogativi e inaspettate uscite di scena.
Dopo la morte di Alicia, Max decide di creare un fantoccio della sorella pur di non dover affrontare il dolore della sua perdita. Nel frattempo, Mary diventa prigioniera dei Men Of Letters che, rapidamente, danno inizio ad un'operazione di sterminio dei cacciatori americani.
Le divergenze fra i Winchester e Mick continuano ad accentuarsi, ma la grande organizzazione dietro quest'ultimo è pronta a prendere il potere. Nel frattempo, Agon e Kelly continuano la loro vita da fuggitive, ma qualcosa va storto.
Dean e Sam sono alle prese con un cerbero scappato dall'Inferno che dà la caccia ad una ragazza innocente. Nel frattempo, continua la ricerca di Castiel, costretto ad allearsi con un altro angelo per trovare Kelly e occuparsi dell'erede di Lucifero. Quest'ultimo riesce a liberarsi dalla catene che lo tengono prigioniero, ma scoprirà che Crowley ha ancora il controllo più totale su di lui.
Sam decide di conoscere meglio gli uomini per cui sua madre ha deciso di lavorare e un'improvvisa visita alla sede centrale dei Men Of Letters britannici lo sbalordisce positivamente. Un'inaspettata lotta con un covo di vampiri metterà a dura prova l'organizzazione del gruppo. Nel frattempo, Mr. Ketch comincia ad essere insoddisfatto del proprio operato, ma una conversazione con Dean riaccenderà in lui la passione.
I Winchesters incontrano Gavin, il figlio di Crowley, per risolvere un caso collegato al suo passato. Nel frattempo, Mary continua a lavorare con i Men Of Letters britannici e Dagon, sorella di Ramiel, entra in contatto con Kelly. L'episodio ci svela una volta per tutte come Crowley sia riuscito ad imprigionare nuovamente Lucifero.
Lo scontro con uno dei quattro Principi dell'Inferno lascia spazio ad una nuova storia ancora tutta da esplorare. Il doppio gioco di Mary mette a repentaglio la vita dei suoi stessi figli, ma la posta in gioco è molto più alta.
Lo scontro con un potente stregone fa sì che Dean perda la memoria. Una non più insolita alleanza con Rowena ed una complessa caccia all'uomo condurrà i Winchester ad una celebre famiglia di streghe che possiede uno dei Grimoire più potenti di sempre.
Lucifero è alla ricerca del potere assoluto sulla Terra, ma col tempo riuscirà ed elaborare un piano potenzialmente distruttivo in ogni suo aspetto. Nel frattempo, Sam e Dean sono alla ricerca di un piano per fermare il loro acerrimo nemico.
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